El ozono tiene demostradas cuatro propiedades biológicas que podrían ser de potencial utilidad teórica como terapia complementaria en las diferentes fases de la infección por SARS-CoV-2. El ozono podría inactivar el virus por oxidación indirecta (ROS y LOP) y podría estimular el sistema inmune celular y humoral, siendo útil en la fase de infección temprana (estadios 1 y 2a). El ozono puede mejorar el intercambio gaseoso, reducir la inflamación y modular el sistema antioxidante, por lo que sería útil en la fase de hiperinflamación o “tormenta de citocinas”, y en la fase de hipoxemia y/o fallo multiorgánico (estadios 2b y estadio 3).
PROPIEDADES POTENCIALES TEÓRICAS DEL OZONO SOBRE EL SARS-COV-2
El ozono tiene muchas propiedades que podrían ser útiles frente a la infección por COVID-19 y sobre los diferentes estadios evolutivos de la infección. Babior y cols. han demostrado que nuestro sistema inmune es capaz de producir ozono para desarrollar la actividad bactericida 33. Bocci ha demostrado que el ozono es además activo frente a virus, hongos, levaduras y protozoarios 26,32.
Se postulan cuatro propiedades teóricas por las que el ozono podría ser útil en el manejo del SARS-CoV-2, que se describen a continuación.
Propiedad 1
En una revisión de modelos experimentales, Rowen y cols. describen que el ozono es capaz de inactivar directamente muchos virus (virus de Norwalk, virus de hepatitis A, poliovirus y el colífago MS3) 34. La explicación del efecto “virucida” es que el ozono es capaz de oxidar la glucoproteína de su membrana, transformándola de la forma reducida (R-S-H) a la forma oxidada (R-S-S-R). El virus normalmente requiere la forma reducida para entrar en las células e infectarlas (34). Mirazmi ha observado que el citomegalovirus pierde infectividad si su grupo tiol o sulfhidrilo (R-S-H) se oxida (R-S-S-R), como lo observó Rowen. Los coronavirus, así como el virus del Ébola, tienen en su proteína S de membrana (Spike) regiones ricas en cisteína y triptófano 34,35. Rowen y Eren teóricamente postulan que el ozono oxidaría directamente los grupos tiol (R-S-H) de cisteína y triptófano a la forma R-S-S-H, inactivándolos y bloqueando su fusión directamente. Si el ozono no llega directamente, sus mensajeros (ozónidos) tipo ROS o LOP (H2O2, superóxido, óxido nítrico, etc.) aún mantienen su poder oxidante para inactivar a los virus (Figura 1) 34,35,36,37,38,39. Si el ozono, por el proceso de peroxidación, daña la cápside, el ciclo reproductivo del virus se altera; ahí radicaría el teórico efecto terapéutico del ozono en la fase inicial (estadio 1) de la infección temprana (Tabla 1 y Figura 2).
Propiedad 2
El ozono, mediante segundos mensajeros (H2O2), es capaz de estimular la inmunidad celular y humoral a través de la vía de señalización NFAT (nuclear factor activated T-cells) y de la vía AP-1 (activated protein-1) 40. Estas vías son factores de transcripción cruciales, ya que inducirían la expresión de genes para liberar citocinas inflamatorias (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α e IFN-γ) que producirán la inflamación que reclutará a los neutrófilos, linfocitos y macrófagos, a fin de realizar la fagocitosis para limitar la infección a ese nivel, matando a los patógenos locales 26,40). Esta propiedad del ozono permitiría actuar en la fase de respuesta viral (estadio 1 y estadio 2a) de la infección viral
Propiedad 3
El ozono, a dosis terapéuticas, modula el factor nuclear eritroide tipo 2 (Nrf2) y NF-Кβ e induce el reequilibrio del ambiente antioxidante 40,41,42,43,44,45. El Nrf2 es el transcriptor clave que controla diversos aspectos relacionados con la homeostasis celular como respuesta a los agentes tóxicos u oxidantes. En particular, los efectos del Nrf2 median la transcripción basal o inducida de enzimas antioxidantes de fase II (produce las enzimas catalasa, glutatión-peroxidasa y superóxido-dismutasa), que son las enzimas responsables de la eliminación de ROS. Durante los procesos inflamatorios agudos, para incrementar la magnitud de la respuesta, el NF-kB promueve el aumento de la actividad de la NADPH-oxidasa mitocondrial, la principal fuente endógena del radical anión superóxido. En la actualidad queda claro que existen fuertes nexos entre la actividad coordinada de activación de genes por parte de ambos factores de transcripción (NF-kB y Nrf2) para dar solución a procesos inflamatorios a nivel celular y de los tejidos. Un desequilibrio entre las rutas del NF-kB y Nrf2 se asocia con un gran número de enfermedades, como es el caso de las complicaciones del COVID-19 44,45. Fernández-Cuadros y cols. han descrito que el ozono podría bloquear la vía NF-Кβ, disminuyendo las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-α, y estimular las citocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10 46,47. Además, en un reciente estudio, Fernández-Cuadros y cols. han observado que el ozono es capaz de modular la inflamación disminuyendo marcadores de inflamación como la PCR y la VSG (velocidad de sedimentación globular) 16. Por estas características, creemos que el ozono podría modular la inflamación y podría tener un papel terapéutico en la fase de hiperinflamación, actuando sobre la tormenta de citocinas (Tabla 1 y Figura 2).
Propiedad 4
El ozono podría mejorar la circulación y perfusión pulmonar y de todos los órganos en estado de hipoxia. Mejora el metabolismo del oxígeno 15,26. Los eritrocitos ozonizados muestran una glucólisis mejorada con un aumento de los niveles de trifosfato de adenosina (ATP) y 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), que pueden desplazar la curva de disociación de HbO2 hacia la derecha, aumentar la PO2 arterial y disminuir la PO2 venosa (efecto Bhor), mejorando el suministro de oxígeno a los tejidos isquémicos 15,26. Aplicaciones continuas de ozono estimulan la médula ósea y la inducen a generar nuevos eritrocitos “superdotados” con incremento en el contenido de 2,3-DPG, así como una elevación de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, lo que puede posibilitar una profunda modificación de las actividades funcionales conduciendo a los tejidos y órganos de un estado hipóxico a uno normóxico 15,26. Los pacientes con SARS-CoV-2 son propensos a tener hepatitis leve no específica, fibrosis pulmonar e insuficiencia renal 48. La terapia con ozono estabiliza el metabolismo hepático, y los niveles plasmáticos de fibrinógeno y protrombina tienden a normalizarse en pacientes infectados, lo que sugiere una mejora en la síntesis de proteínas hepáticas 48. Hay bastantes investigaciones que demuestran el efecto protector del ozono para prevenir el daño oxidativo al corazón, hígado, pulmón y tejido renal 48. Por estos motivos, creemos que el ozono tendría utilidad en la fase de hiperinflamación y fallo multiorgánico, restaurando la hipoxemia
